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     Apoptosis, Inmunidad y Cáncer
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular
Universidad de Zaragoza

 

Grupo coordinado por Alberto Anel

Departamento de Bioquimica y Biologia Molecular y Celular.
Facultad de Ciencias
Universidad de Zaragoza. Campus Pza. San Francisco.
Zaragoza. 50009

http://apoptosis.unizar.es
e-mail: anel@unizar.es
Tph : 976-761279
Fax : 976-762123


Miembros del grupo

Línea 1. Muerte celular y cáncer
Directores: Javier Naval e Isabel Marzo.
Becarios: Vidal Jarauta, Oscar Gonzalo y Rubén Calvo

Línea 2 . Mecanismos efectores del sistema inmune e inmunoterapia
Director: Alberto Anel.
Becarios: Sameer Al-Wasaby y Tania Calvo

Línea 3. Proteínas de fase aguda
Directores: Fermín Lampreave y Mª Angeles Alava
Becarias: Natalia García y Lourdes Soler

Línea 4. Biomarcadroes en Brucelosis
Directoras: María Iturralde y Mª Angeles Alava
Becario: Gabriel Heras

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Líneas de Investigación

1. Muerte celular y cáncer.

El conocimiento de los mecanismos moleculares de la muerte celular podría servir para diseñar nuevos factores de pronóstico y mejorar el tratamiento de diversos tipos de cancer. Recientemente se ha descubierto que además del papel clave de la apoptosis como mecanismo de muerte celular básico, existen otros mecanismos alternativos de muerte como la necroptosis y quizá algún tipo de autofagia. En concreto, el papel de las proteínas de la familia Bcl-2, los mecanismos moleculares que inducen necroptosis, la autofagia y los fenómenos de fusión y fisión mitocondrial son líneas de investigación en la frontera del conocimiento. Nuestro grupo es pionero en la caracterización de los mecanismos moleculares por los cuales drogas como la doxorubicina, la cladribina, el inhibidor de farnesiltransferasas BMS214662 o el inhibidor de multiples quinasas sorafenib inducen apoptosis en cánceres hematológicos.

Objetivo general: aplicación de los nuevos conocimientos adquiridos sobre los mecanismos de muerte celular a la mejora del tratamiento de los tumores hematológicos.

2. Mecanismos efectores del sistema inmune e inmunoterapia.

Los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las células "asesinas naturales" (NK) son la barrera inmunitaria primordial contra las infecciones virales y el desarrollo tumoral. Teniendo en cuenta que la inmunidad antitumoral natural se lleva a cabo principalmente por estos linfocitos, es de vital importancia conocer en detalle los mecanismos de activación de estas células, así como  los mecanismos por los cuales inducen la eliminación de las células tumorales, de cara a una mejora racional de la inmunoterapia anti-tumoral. Por otra parte, sería una buena aproximación utilizar estos mismos mecanismos para luchar contra el cáncer, y nuestro grupo ha patentado la utilización de dos de estos mecanismos, que además tienen especificidad contra los tumores, en la terapia antitumoral: liposomas recubiertos con Apo2L/TRAIL y la granulisina recombinante.  En el caso de la granulisina, se han obtenido resultados excelentes en dos modelos de desarrollo tumoral in vivo: cáncer de mama y mieloma múltiple. Finalmente, los tumores cambian su metabolismo hacia la glucolisis aeróbica, hecho que se conoce como el efecto Warburg, lo cual está asociado además con una disminución de la expresión del MHC-I. Este hecho puede ser utilizado por las células tumorales para escapar del control por parte de los CTL, pero también podría aumentar su sensibilidad a las células NK. El dicloroacetato (DCA) es un tratamiento que obliga a las células a utilizar la fosforilación oxidativa mitocondrial para obtener energía, que se está empezando a utilizar en terapia anti-tumoral y que además aumenta la expresión del MHC-I.

Objetivo general: Aplicación de los conocimientos adquiridos en investigación básica a la inmunoterapia del cáncer. Desarrollo de las patentes solicitadas.

 3. Proteínas de fase aguda.

Esta línea de investigación coincide con el Proyecto Innpacto 2010, terminado oficialmente en Diciembre del 2013, en el que han participado: PigCHAMP Pro Europa (coordinador), ZEU-Inmunotec S.A., la Universidad de Zaragoza y la Universitat Autonoma de Barcelona. Los objetivos estaban centrados en el desarrollo de métodos inmunoturbidimétricos para la determinación de Proteínas de Fase Aguda (PFAs) en las especies porcina y canina. El objetivo inicial eran la Pig-MAP y CRP (ambas PFA muy importantes en el cerdo) y la CRP canina. Nuestro grupo ha tenido una actuación muy relevante dentro del proyecto y ha proporcionado cantidades importantes de las PFAs Pig-MAP, CRP porcina y CRP canina, así como antisueros específicos contra todas ellas para la preparación por los otros participantes en el proyecto de los materiales de referencia y los antisuero específicos necesarios para el desarrollo de los métodos inmunoturbidimétricos. Existe acuerdo con la empresa Pig CHAMP o ZEU- Inmunotec para continuar con el desarrollo de nuestras patentes.

Objetivo general: desarrollo de nuevos métodos inmunoturbidimétricos que puedan tener aceptación en el mercado de biomarcadores de salud y bienestar animal.

4. Biomarcadores en Brucelosis.

La Brucelosis es una enfermedad frente a la que no existen vacunas suficientemente seguras para el hombre y cuyo tratamiento antibiótico precisa la combinación de altas dosis de antibióticos. La prevención de la brucelosis humana pasa necesariamente por el control de la infección en los rumiantes. Con las vacunas convencionales destinadas a ganadería, y basadas en microorganismos vivos atenuados, los animales desarrollan anticuerpos idénticos a los de los animales infectados, ya que ambos (vacunados e infectados) han sido expuestos al patógeno. El problema que se deriva de ello es que no es posible distinguir, mediante un análisis serológico, los animales vacunados de los infectados. Este es el mayor obstáculo que frena la aplicación de una vacunación general como norma preventiva, ya que obstaculiza la detección temprana de brotes infecciosos. De ahí el interés en desarrollar vacunas y pruebas de diagnóstico asociadas que permitan diferenciar a un animal infectado de un animal vacunado.

Objetivo general: desarrollar nuevas vacunas que permitan la inmunización frente a la brucelosis animal con especies atenuadas más eficaces que las vacunas clásicas y, el desarrollo de  marcadores genéticos y/o proteicos que  permita la identificación tanto de las cepas vacunales como de los animales que han sido vacunados

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Publicaciones (desde 2005)

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Sánchez, D., Krzywinska, E., Rathore, M.G., Saumet, A., Cornillon, A., López-Royuela, N., Martínez-Lostao, L., Ramírez-Labrada, A., Lu, Z.Y., Rossi, J.F., Fernández-Orth, D., Escorza, S., Anel, A., Lecellier, C.H., Pardo, J. y Villalba, M. All-trans retinoic acid (ATRA) induces miR-23a expression, decreases CTSC expression and granzyme B activity leading to impaired NK cell cytotoxicity. Int. J. Biochem. Cell Biol, 49: 42-52. 2014.

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Proyectos de Investigación y Contratos

Título de la Red Temática: Mieloma múltiple y otras gammapatías. De la génesis a la terapéutica.
Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III.
Duración, desde 2003 hasta 2006.
Investigador responsable: Dr. Jesús San MIguel, Centro de Investigación del Cáncer, Salamanca. Dr. Javier Naval en Aragón.

Título del proyecto: Terapia anti-tumoral por inhibición de las rutas de supervivencia o estimulación de las de inducción de apoptosis: aplicación al mieloma múltiple y a la leucemia linfática crónica
Entidad financiadora: Gobierno de Aragón.
Duración, desde: 01/10/08 hasta: 30/09/10
Investigador responsable: Javier Naval Iraberri

Título del proyecto: Estudio de la función de la proteína de fase aguda positiva ITIH4
Entidad financiadora: Universidad de Zaragoza
InvestigadorPrincipal: María Iturralde. Duración:2008. Importe del proyecto: 5.200 euros.

Título del proyecto: Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer
Entidad financiadora: Fondo de Investigaciones Sanitarias. Red de grupos de investigación
Duración,  desde: enero 2007 hasta: diciembre 2012. Cuantía de la subvención: 24455 €
Investigador responsable: (Nodo Zaragoza) Javier Naval Iraberri.

Título del proyecto: Mecanismo de acción de las proteínas de la familia Bcl-2 en la apoptosis inducida por fármacos antitumorales. Relación con la fisión mitocondrial.
Entidad financiadora: Ministerio de Educación y Ciencia
Duración,  desde: Octubre 2007 hasta: Octubre 2010. Cuantía de la subvención: 91000 €
Investigador responsable: Isabel Marzo Rubio.

Título del proyecto: Determinación de la proteína Pig-MAP y de otras proteínas de fase aguda como criterio para la predicción de la calidad de las canales porcinas.
Entidad financiadora: Gobierno de Aragón.
Duración: en 2009-2011.
Investigador principal: Fermín Lampreave.

Título del proyecto: Análisis de la interacción de proteínas de fase aguda con células tumorales en cultivo.
Entidad financiadora: Ibercaja-Universidad de Zaragoza.
Duración: 2011
Investigador principal: M.A. Álava.

Tïtulo: Análisis de la interacción de proteínas de fase aguda con células en cultivo. Fecha de comienzo: 01-01-2011 Fecha de finalización: 31-12-2011
Organismo financiador: Universidad de Zaragoza
Subvención: 6400 Euros
Investigador principal: Alava Martinez de Contrasta, MªAngeles.

Título del proyecto: Determinación de la proteína Pig-MAP y de otras proteínas de fase aguda como criterio para la predicción de la calidad de las canales porcinas.
Entidad Financiadora: Gobierno de Aragón.
Duración: 2009-2011
Subvención: 18.667 euros
Investigador principal: Fermín Lampreave.

Título: Análisis de la virulencia y de los mecanismos inmunitarios implicados en el control de la infección por el patógeno emergente Brucella microti y otras nuevas especies de Brucella. Aplicación a la profialxis vacunal de la brucelosis animal.  
Entidad Financiadora: INIA.
Duración desde: 2010 Hasta: 2013        
Cuantía de la subvención:149.460 euros
Investigador Principal: Jiménez de Bagüés Picazo, MªPilar.

Título del proyecto: Estudio de los mecanismos de muerte celular implicados en la acción de fármacos antitumorales.
Entidad financiadora: Ministerio de Educación y Ciencia.
Duración,  desde: 1/1/2011 hasta:  31/12/2013 Cuantía de la subvención: 75000 €
Investigador responsable: Isabel Marzo Rubio.

Título del Proyecto: Función y regulación de los linfocitos T y las células NK en donantes sanos y en diversas patologías inmunitarias. Estudio de las moléculas relevantes en la inmunidad antitumoral
Entidad financiadora: Ministerio de Educación y Ciencia. Plan Nacional de Biomedicina.
Duración, desde 2008 hasta 2010.
Subvención: 165.000 euros
Investigador responsable: Alberto Anel.

Título del Proyecto: Workshop on Cytotoxicity, Cell Death and the Immune System
Entidad financiadora: EMBO.
Duración: 2008.
Subvención: 30.000 euros
Investigador responsable: Alberto Anel.

Título del Proyecto: Apoptosis, inmunidad y cáncer
Entidad financiadora: Gobierno de Aragón. Renovación como Grupo de Excelencia en Investigación.
Duración: 2009-2010.
Subvención: 30000 euros al año
Investigador responsable: Javier Naval.

Título del Proyecto: Determinación de la proteína Pig-MAP y de otras proteínas de fase aguda como criterio para la predicción de la calidad de las canales porcinas.
Entidad financiadora:  Gobierno de Aragón.
Duración: 2009-2010.
Investigadro responsable: Fermín Lampreave.

Título del Proyecto: Estudio prospectivo, aleatorizado, doble-ciego, para evaluar la eficacia del tratamiento con melatonina en pacientes adultos con sepsis grave o shock séptico.
Entidad financiadora: Ministerio de Sanidad y Polítca Social.
Duración: 2010-2011
Investigadro responsable: Agustín García Gil.

Título del Proyecto: Activación de células NK y su producción clínica para el tratamiento de cánceres hematológicos
Entidad financiadora: Comunidad de Trabajo de los Pirineos
Duración: 2010-2011.
Subvención: 17000 euros
Investigador responsable: Alberto Anel en Aragón.

Título del Proyecto: Apoptosis, inmunidad y cáncer
Entidad financiadora: Gobierno de Aragón. Renovación como Grupo de Excelencia en Investigación.
Duración: 2011-2013.
Subvención: 20000 euros al año
Investigador responsable: Javier Naval.

Título del Proyecto: Mecanismos efectores del sistema inmune y su aplicación a la inmunoterapia anti-tumoral.
Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación
Duración: 2011-2013.
Subvención: 150000 euros
Investigador responsable: Alberto Anel.

Título del Proyecto: CliNK. Nuevos protocolos de inmunoterapia: Producción de células NK activadas para su utilización clínica.
Entidad financiadora: Unión Europea. Sudoe-Interreg IV B
Duración: 2011-2013.
Subvención: 1 millón de euros. 191.000 para la Universidad de Zaragoza
Coordinador: Alberto Anel.

Título del proyecto: Desarrollo de métodos automatizables para la determinación de proteínas de fase aguda en animales domésticos.
Entidad financiadora: Programa de investigación aplicada INNPACTO. Ministerio de Ciencia e Innovación.
Duración: 2010-2013
Coordinador del proyecto: PIG CHAMP PRO EUROPA. Investigador principal en la Universidad de Zaragoza: Fermín Lampreave.

Título del proyecto: Farm animals Proteomics
Entidad financiadora: COST Action FA1002 de la Unión Europea
Duración: 2010-2014
Investigador principal en la Universidad de Zaragoza: M.A. Alava.

Título del Proyecto: Interacción del metabolismo y la inmunoterapia: una aproximación clínica.
Entidad financiadora: Comunidad de Trabajo de los Pirineos
Duración: 2013-2014. Subvención: 24550 euros
Investigador responsable: Alberto Anel en Aragón.

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Tesis Doctorales

Título: Mecanismos efectores y de activación de linfocitos T citotóxicos y células NK. Doctorando:  Juan Ignacio Aguiló Anento.
Fecha: 2009. Calificación: Sobresaliente "cum laude" (Premio Extraordinario de Doctorado 2010)

Título: Análisis proteómico en muestras biológicas e interacción con células en cultivo de la proteína de fase aguda ITIH4 bovina. Doctorando: Idoia Iciar Alonso Fauste
Fecha: 21 de Diciembre, 2009.  Calificación: "Sobresaliente  Cum Laude".

Título: Estudio bioquímico y fisiopatológico de la ITIH4, una nueva proteína de fase aguda postiva en la especie bovina. Doctorando: Marta Andrés Coduras
Fecha: 2009.  Calificación: "Sobresaliente  Cum Laude".

Título: Estudio del mecanismo de inducción de apoptosis en líneas celulares de leucemias y mieloma múltiple humano.Doctorando:Nuria López Royuela.
Fecha: 17.06.2010. Calificación: Sobresaliente "cum laude"

Título: Papel de las proteínas de la familia Bcl-2 en la apoptosis inducida por fármacos antitumorales. Doctorando:Patricia Galán Malo
Fecha:05.07.2010. Calificación: Sobresaliente "cum laude"

Título: Análisis Bioquímico y Bioinformático aplicado a la proteína ITIH4 en Patologías del Sistema Nervioso central y a leucemias resisitentes a la apoptois. Doctorando: Álvaro Sebastián Yagüe
Fecha : 18 de Junio de 2010. Calificación: "Sobresaliente  Cum Laude".

Título:Mecanismo de la muerte inducida por el inhibidor del proteasoma Bortezomib en células de mieloma. Efecto de su combinación con Apo2L/TRAIL y melfalán. Patricia Balsas Clavería.
Fecha:08.07.2011. Calificación: Sobresaliente "cum laude" (Premio Extraordinario de Doctorado 2012)

Título: Visualización de las interacciones entre proteínas de la familia Bcl-2 mediante BiFC en células vivas. Doctorando:Laura Vela Poves.
Fecha:25.01.2013. Calificación: Sobresaliente "cum laude"

Título:Mecanismo de muerte celular inducido por el inhibidor de quinasas sorafenib en células de mieloma múltiple humano.Doctorando:Ariel Ramírez Labrada.
Fecha: 08.02.2013. Calificación: Sobresaliente "cum laude"

Título: Mecanismos de la muerte celular implicados en la interacción patógeno-huésped: La granulisina como péptido antitumoral y el papel de la apoptosis en la inmunidad frente a M. Tuberculosis. Doctorando: Adriana Aporta Clemente
Fecha: 2013. Calificación: Sobresaliente "cum laude"

Título: Análisis de la contribución de los mecanismos efectores de las células citotóxicas en la inmunidad anti-tumoral. Doctorando: Elena Catalán Muñoz
Fecha: 2013. Calificación: Sobresaliente "cum laude"

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Patentes

Patentes en explotación

“Método de diagnóstico de las enfermedades del cerdo y la evaluación de la calidad de su carne”. Inventores: Lampreave Palacios, Fermín; Álava Martínez de Contrasta, María Ángeles; González Ramón, María Nieves; Piñeiro Antón, Andrés. Nº REGISTRO: ES2128948. SITUACION ACTUAL DE LA PATENTE: Transferida a la empresa PIG-CHAMP PRO (Grupo Proinserga) para su explotación en el sector porcino.

Patentes concedidas

“Nuevo biomarcadors, ITIH4, para la detección de la predisposición a una patología mamaria no tumoral”. Inventores: Andrés Coduras, Marta; Iturralde Navarro, María; González Ramón, Nieves; Piñeiro Pardo, Matilde; Lampreave Palacios, Fermín; Alava Martínez de Contrasta, Mª Angeles. Fecha de la concesión: 31.01.2012. Fecha de publicación del folleto de la patente: 10.02.2012. Número de publicaciónES 2355461 (B1). Classification: - international: A01J5/013; C07K14/47; G01N33/04. - cooperative: A01J5/0131; C07K14/4703; G01N33/04

“Proteina SOD1 truncada y método de detección de células tumorales”. Inventores:Iñarrea Lasheras, Pedro; Aguiló Anento, Juan Ignacio; Alava Martínez de Contrasta, Mª Angeles; Iturralde Navarro, María. Número de PUBLICACIÓN: E2342252. Fecha de concesión: 31.05.2011 Fecha de publicación del folleto de la patente: 10.06.2011. Classification: - international: C12N9/02; C12Q1/26; G01N33/574 - cooperative: C12N9/02; C12Q1/26; G01N33/574

Patentes solicitadas

“Liposomas recubiertos con el dominio extracelular de la proteína Apo2L/TRAIL “. Inventores: Luis Alberto Anel Bernal, María José Martínez Lorenzo, Luis Martínez Lostao, Gorka Basáñez Asúa, María Angeles Alava Martínez de Contrasta, Luis Larrad Mur, Javier Naval Iraberri y Andrés Piñeiro Antón. Solicitud enviada a la Oficina Española de Patentes y Marcas el 21-8-2009. Número provisional de solicitud: P200930618. Solicitada ampliación internacional 12-8-2010. Número de solicitud internacional: PCT/ES2010/000354. Publicada en el World Intellectual Property Organization 24-2-2011 con el código WO/20111/020933. Paso a fases nacionales en EE.UU. y en la UE: Marzo 2012.

“Uso de la granulisina para el tratamiento de tumores sólidos”. Inventores: Luis Alberto Anel Bernal, Adriana Aporta Clemente, Julián Pardo Jimeno, Luis Martínez Lostao y Blanca Conde Guerri. Solicitud enviada a la Oficina Española de Patentes y Marcas el 6-2-2013. Número provisional de solicitud: P201330136. Solicitada ampliación internacional 6-2-2014. Número de solicitud internacional: PCT/ES2014/070086

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